Opportunité d'investissement - Lutte Contre les Maladies Neurodégénératives - Annovis Bio - Biotech

Dernière mise à jour : 4 févr.

Dans ce nouvel article, je vais vous présenter l'analyse d'une nouvelle opportunité. Il s'agit d'Annovis, un laboratoire de biotechnologie spécialisé dans les médicaments contre les maladies dégénératives. Si ce n'est pas déjà fait, je vous invite à lire mes dernières publications concernant l'analyse financière et la valorisation. Cet article reflète un point de vue personnel sur l'entreprise et ne constitue pas un conseil d'investissement. Retrouvez à la fin de l'article un point d'analyse technique pour suivre l'opération dans le temps.

Photo Ayera Capital, opportunité d’investissement, Annovis Bio, qui est une Biotech spécialisée dans les médicaments contre les maladies dégénératives. Ayera Capital est un club d'investissement multi-strategy et multi-asset traitant des marchés suivant : la bourse, le forex, le marché action, l’immobilier, la crypto-monnaie et la technologie, par le biais des levées de fonds pour des start-ups ou des technologies comme la blockchain (Défi, Staking, mining et minage ainsi que les ICO - Initial coin offering) et l’intelligence artificielle (IA), nous investissons sur différents marchés avec un objectif de rendement maximisé en donnant à nos membres une connaissance de la gestion de fonds et de la gestion de patrimoine comme le font les institutions : c’est à dire un monnaie management (money management) et la recherche d’un risk reward (risque bénéfice) élevé. Nous sommes agnostiques sur nos investissements et proposons des opportunités sur les thématiques couvertes par nos experts en bourse, crowdfunding et en financement de l’innovation.

Résumé de la Thèse d’Investissement

  • Le Posiphen (ANVS401) est une molécule qui a le potentiel de regénérer les neurones endommagés qui sont à l’origine des maladies neurodégénératives (les maladies d’Alzheimer et de Parkinson).

  • Le potentiel est pour l’instant corroboré par une abondance de papiers scientifiques sur modèle-animal et les résultats intérim de phase 2a sur patients atteints des maladies d’Alzheimer et de Parkinson.

  • L’équipe de management et la direction de conseil scientifique compte des membres avec un pedigree prestigieux.

  • Le titre est victime d’une attaque de vendeurs à découvert à la suite de la conférence AAIC 2021 en fin juillet 2021 et une publication de résultats mal-interprétés ; nous estimons que c’est une belle opportunité pour construire une position sur le titre au potentiel énorme mais à la volatilité élevée ; réservé aux investisseurs avec une conviction à toute épreuve.

  • Cours actuel : 33.5$ (cotation au Nasdaq).

  • Objectif de cours : 290 dollars+ sur un horizon moyen à long terme.



PRESENTATION DE L'ENTREPRISE

Annovis Bio (Annovis) est une entreprise de biotechnologie se spécialisant dans les médicaments contre les maladies dégénératives.


Leur molécule la plus avancée dans les tests cliniques est l’ANVS401 (Posiphen) qui est en phase 2a pour les traitements des maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, les essais sont menés en parallèle sur une population générale de patients et sur celle atteinte par le Syndrome de Down.


En outre, Annovis poursuit des essais sur :

  • La molécule ANVS405 pour la protection du cerveau suite à un traumatisme crânien ou une attaque cardio-vasculaire (phase préclinique).

  • La molécule ANVS301 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer chez les patients en phase avancée de la maladie (phase 1).

Il est à noter que le Posiphen est licenciée de chez Horizon Therapeutics (Ticker : HZNP). En l’état actuel des choses, la molécule est protégée par les brevets jusqu’en 2026. Quatre brevets sont en cours de dépôt afin de prolonger la durée de protection (20 ans à compter de la date de dépôt).




LE MARCHE


Les Chiffres-clés des maladies d’Alzheimer et de Parkinson

D’après un rapport publié par l’Alzheimer’s Association en 2021, on estime qu’il y a 6,2 millions d’Américains de plus 65 ans atteint par la maladie d’Alzheimer. Si la tendance actuelle se poursuit, on estime que ce nombre pourrait atteindre 13,8 millions en 2060. Cette maladie est la sixième cause de décès aux Etats-Unis. Dans le monde, on estime la population de patients à 47 millions, dont 1,2 millions en France, 1,5 millions en Allemagne et 1 millions en Grande Bretagne. Le nombre total de patients pourrait monter jusqu’à 76 millions d’ici 2030.


La maladie d’Alzheimer voit les personnes atteintes perdre peu à peu leurs fonctions cognitives, notamment celles liées à la mémoire. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les symptômes suivant apparaissent : problème de langage, désorientation, sauts d’humeur, perte de la motivation et problèmes comportementaux. Les patients perdent peu à peu leur capacité à mener une vie sans aide auxiliaire. La maladie représente un énorme drain émotionnel pour les proches et sur le système de santé.


En 2020 aux Etats-Unis, près de 11 millions de personnes non-rémunérées (proches, amis) ont fourni des soins représentant 15,3 milliards d’heures de travail, dont le coût équivalent s’élève à environ 257 milliards de dollars. Quant aux soins payants prodigués aux patients, on table sur un coût de 355 milliards de dollars pour l’année 2021 (médicaments, soins palliatifs).


D’après la Parkinson’s Foundation, en 2020, il y avait 1 millions de personnes atteintes de la maladie de Parkinson aux Etats-Unis et environs 10 millions dans le monde. On estime qu’aux Etats-Unis, ce nombre pourrait monter jusqu’à 1,2 millions d’ici 2030.


La maladie de Parkinson affecte le système nerveux de manière progressive. Les personnes atteintes voient peu à peu leurs systèmes moteurs se détériorer. Les symptômes de cette maladie sont : les tremblements incontrôlés, la spasticité, la lenteur dans les mouvements et la difficulté à marcher. A l’instar de la maladie d’Alzheimer, les patients voient leur autonomie diminuer jusqu’à requérir une aide auxiliaire pour la vie quotidienne.


Rien qu’aux Etats-Unis, les coûts directs et indirects liés à la maladie de Parkinson se chiffrent à 52 milliards de dollars par an (traitements, heures de travail perdues).


On constate que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson sont un fardeau énorme sur le système de santé. Tout traitement qui arriverait à réduire le coût global de traitement a de bonnes chances d’être un blockbuster (traitement dépassant les 1 milliard de dollars de vente par an).


L’Etat Actuel des Recherches

Les origines de la maladie d’Alzheimer sont mal connues. Encore aujourd’hui, les scientifiques sont partagés sur les différentes causes.


Lors des autopsies réalisées sur les cerveaux des patients, on a constaté la présence de dépôts de fragments de protéines appelés bêta-amyloïde entre les cellules nerveuses. Ces fragments forment des plaques que l’on appelle les plaques amyloïdes. On pense que ces protéines en grande quantité sont neurotoxiques et empêchent la communication inter-cellules. En outre, à l’intérieur des cellules, on a relevé la présence de fibres enchevêtrés de protéines appelés TAU (Tubulin-associated unit). Normalement, les protéines TAU sont structurées de façon à permettre et faciliter le transport de nutriments et autres matériaux à l’intérieur des neurones. L’enchevêtrement des protéines TAU participerait à la mort des neurones en empêchant le bon acheminement des nutriments nécessaires au fonctionnement des neurones.


Il est à noter que la présence de ces protéines n’est pas exclusive chez les patients de la maladie d’Alzheimer : elles sont aussi présentes chez les personnes non-atteintes avec l’âge, certes dans une quantité moins importante.


Aujourd’hui, la communauté scientifique poursuit différentes pistes de recherches pour traiter la maladie. On peut citer :

  • La piste amyloïde : l’idée est d’empêcher la formation des protéines bêta-amyloïdes par différents moyens (bloquer une étape de la chaîne de formation, favoriser une réaction immunitaire vis-à-vis de ces protéines au moyen d’anticorps)

  • La piste TAU : on cherche à éliminer la présence des protéines TAU enchevêtrées.

  • La piste inflammatoire : la présence de protéines neurotoxiques et la mort des neurones provoquent une réaction immunitaire qui pourrait alors « sur-attaquer » les neurones saines. L’idée est alors de réguler cette réaction immunitaire.

  • Autres : on peut citer par exemple les agents qui promeut la croissance de neurone (exemple : la Bryostatine, médicament candidat de Synaptogenix), la piste bactérienne (exemple : porphyromonas gingivalis, piste explorée par la société Cortexyme), l’activation ou l’inhibition de différents récepteurs neuronaux (exemple : les récepteurs Sigma 1 étudiés par Anavex Life Sciences), les facteurs génétiques (exemple : le rôle du gène APOE-4).

La conclusion principale à en tirer est l’aspect multi-facteur des maladies d’Alzheimer et de Parkinson. La difficulté est exacerbée par le fait que les maladies se manifestent à 2 niveaux : au niveau des biomarqueurs et au niveaux comportemental (cognitif, moteur). Les conditions de vie et l’état d’esprit des malades peuvent exercer une influence sur l’évolution de la maladie. Jusqu’à présent, près de 500 essais cliniques ont été entrepris et tous ont échoué à démontrer une modification de la maladie.


Les Traitements Actuellement Autorisés

Les traitement actuellement approuvés par la FDA peuvent être classés en 2 catégories : ceux qui traitent les symptômes, notamment ceux liés à la perte de mémoire et ceux qui influe sur la progression de la maladie.


Dans la première catégorie, on a :

  • Les inhibiteurs de cholinestérase, commercialisés sous les noms suivant : Aricept (Donepezil), Exelon (Rivastigmine) et Razadyne (Galantamine). Les molécules de cette classe empêchent l’action enzymatique (découpage) sur les molécules d’acétylcholine qui servent de neurotransmetteur entre les neurones.

  • Les régulateurs de glutamate, commercialisé sous le nom suivant : Namenda (Memantine). Le mode d’action de la molécule consiste à bloquer partiellement les récepteurs NMDA de manière à éviter un excès de glutamate venant à entrer en contact avec ces récepteurs. Un excès de glutamate peut causer une toxicité menant à la mort des neurones.

Les médicaments de cette catégorie permettent au mieux un ralentissement de la détérioration cognitive des patients.

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Source : https://www.researchgate.net/publication/6494106_Donepezil_in_Alzheimer's_Disease_What_to_Expect_after_3_Years_of_Treatment_in_a_Routine_Clinical_Setting


L’axe vertical représente la variation du score ADAS-cog (test cognitif) par rapport au début du traitement. On voit la détérioration de la capacité cognitive des patients au fur et à mesure que le temps passe avec une accélération passée la 6ème mois. L’effet bénéfique du Donepezil se traduit ici par un ralentissement de la détérioration : elle était de 8 points pour le groupe traité contre 16 points pour le groupe sous placebo à la 36 mois.


L’ensemble des médicaments de cette catégorie représente actuellement un chiffre d’affaires annuel de près de 2,5 milliard de dollars.


Dans la deuxième catégorie, on a la controversée Adulhelm (Aducanumab), un anticorps monoclonal commercialisé par Biogen et Eisai. Son mode d’action consiste à favoriser l’élimination des plaques amyloïdes par le système immunitaire.


Voici les effets d’Aduhelm sur la progression des scores de différents tests cognitifs :

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Source : https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb - dispositive 19


Bien que qualifié de « modifiant la maladie », les effets sur la cognition sont de l’ordre du ralentissement de la progression de la malade. De plus, l’amélioration constatée dans la dose la plus haute par rapport au placebo n’est que de 1,4 (ADAS-cog 13), c’est-à-dire une amélioration peu observable dans la vie réelle. La littérature scientifique table sur un changement de 4 points comme étant significatif.


De plus, ces résultats proviennent de l’essai intitulé EMERGE alors qu’un autre essai appelé ENGAGE a donné des résultats non probants :

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Source : https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb - Slide 9


Notons les valeurs moyennes qui ne sont pas comparable d’une étude à l’autre (nombre en gras) et les valeurs p élevées qui ne peuvent pas exclure l’hypothèse nulle (hypothèse nulle formulée comme suit : « le traitement n’apporte pas d’amélioration sur le score du test cognitif par rapport au placebo ») avec un degré de confiance raisonnable.


Aduhelm a été autorisé en juin 2021 avec beaucoup de controverse. Le conseil scientifique de la FDA a unanimement émis un avis négatif sur l’autorisation de mise sur le marché. 2 des membres de ce conseil ont démissionné pour protester contre l'autorisation. Néanmoins, Biogen a déjà enregistré 2 millions de dollars de chiffre d’affaires lors de leur annonce de résultats du 22 juillet 2021. La banque d’affaires Piper Sandler prévoit un chiffre d’affaires de 120 millions pour l’année 2021 et de près de 1,1 milliard en 2022. Pour information, le prix catalogue d’Aduhelm par patient et par année est de 56 000 dollars. Cela dit, il faut éviter d’être long Biogen trop vite car le Congrès américain a émis son désir d’en savoir plus sur cette décision de la FDA et aux dernières nouvelles, les ventes ne se déroulent pas comme prévu…


D’autres big pharmas comme Eli Lilly (Donanemab) ou Roche (Gantenerumab) espèrent elles-aussi accaparer une part de ce gâteau avec des anticorps monoclonaux de leurs cru.




QU'EST-CE QUE LE POSIPHEN ?


Phenserine : à l’origine de la Posiphen

La plupart des biotechs a fait le choix d’agir sur une cause en particulier de la maladie d’Alzheimer, notamment sur la protéine bêta-amyloïde comme l’a fait Biogen ou Eli Lilly. Plus récemment, des biotechs plus aventureuses se sont intéressées aux protéines TAU ou alpha-synucléine (protéine qui servirait à réguler la production de neurotransmetteurs). Ces 3 protéines seraient principalement à l’origine du blocage de transmission d’information au sein des neurones et conduiraient à la mort de ces derniers.


Nous allons d’abord parler de la Phenserine dont le Posiphen est l’énantiomère. Il faut savoir qu’un énantiomère désigne une molécule qui est l’image miroir d’une autre. Bien que formellement très proches, une molécule et son énantiomère peuvent avoir des propriétés très différentes. Un exemple bien connu est le Thalitomide, qui permet d’atténuer les effets provoqués par le mal de mer alors que son énantiomère provoque des avortements chez la femme enceinte.


Le Phenserine était un médicament expérimental testé dans 3 essais cliniques de phase 3 dans les années 2000 par la société Axonyx aujourd’hui disparue. On s’intéressait à ses propriétés d’inhibiteur d’acétylcholinestérase (à l’instar de Donepezil, Rivastigmine et Galantamine) qui était alors la piste d’exploration en vogue. Les tests ont été abandonnés car on n’a pas réussi à démontrer l’efficacité dans le ralentissement de la progression de la maladie (Source : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5161452/).


Les résultats du test des fonctions cognitives ADAS-cog ci-dessous suggère une tendance positive pour les patients sous traitement (un score négatif indique une amélioration).

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Les points bloquants sont la trop grande variabilité des résultats qui n’ont pas permis de conclure que le médicament a agi de manière non-aléatoire. Toutefois, une étude pose l’hypothèse d’une méthodologie défectueuse qui expliquerait la non-signifiance de ces essais (source : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5182048/).


Au cours des essais sur la Phenserine, on avait remarqué son effet inhibiteur sur les Amyloid Precurseur Proteins. Cela permet de réduire le niveau de protéines bêta-amyloïdes (source : https://www.pnas.org/content/98/13/7605) et éventuellement de réguler la chaîne de réactions toxique qui conduit à la mort neuronale. C’est en partant de ce constat que Dr. Maria Maccechinni, PDG d’Annovis, commença l’étude sur le Posiphen.


Outre le mode d’action intéressant, le Posiphen s’avère moins toxique le Phenserine ce qui lui permet d’être administré à des doses plus élevées, jusqu’à atteindre l’effet thérapeutique chez le patient.


Les points à retenir :

- Le Phenserine a montré des résultats encourageants lors d’essais cliniques de phase 3 à grande échelle bien que statistiquement non significatifs.

- Le Phenserine et le Posiphen sont chimiquement proches et bien que tendencieux, on peut penser que le Posiphen montrera une certaine efficacité dans la lutte contre la progression d’Alzheimer.


Le Mode d’Action du Posiphen : la molécule 3 en 1

L’image ci-dessous représente l’hypothèse amyloïde de la maladie d’Alzheimer, notamment le rôle de l’Amyloid Protein Precursor (APP) :

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A gauche est représenté le fonctionnement normal de l’APP : le précurseur est ancré à la membrane de la cellule puis l’enzyme alpha-secretase vient couper l’APP en plein dans sa partie contenant la protéine bêta-amyloïde, qui est neurotoxique.


Dans le cas de la maladie d’Alzheimer, les enzymes bêta-secretase et gamma-secretase sont surreprésentés (notamment pour des causes génétiques). L’action successive de ces 2 enzymes « casse » l’APP en plusieurs fragments dont celui qui est neurotoxique, la protéine bêta-amyloïde.


Les protéines bêta-amyloïde vont alors activer la kinase (un autre type d’enzyme) qui favorise la phosphorylation des protéines TAU, provoquant l’enchevêtrement de celles-ci au niveau des axones et in fine, empêchant la transmission des informations neuronales.


Le Posiphen intervient en empêchant la synthèse des APP au niveau de la transcription ARN. Il permet donc d’arrêter la synthèse de protéines bêta-amyloïde, qui du coup ne vont plus activer les kinases responsables de la phosphorylation des protéines TAU. De plus, le mécanisme d’empêchement de transcription ARN du Posiphen est très proche de la transcription ARN de la protéine alpha-synucléinen, dont on pense la surreprésentation conduit à la maladie de Parkinson (source : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3281589/).


Pour résumer, le Posiphen permet :

  • D’empêcher la synthèse des protéines APP qui chez les patients d’Alzheimer conduisent à la synthèse des protéines bêta-amyloïdes.

  • D’empêcher la synthèse des protéines alpha-synucléine.

  • D’empêcher la phosphorylation des protéines TAU.


Pour ceux qui veulent en apprendre davantage sur le mécanisme d’action du Posiphen, voici les liens :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6021259/

https://6eace0a5-9e72-4776-8edd-02ffab9d207c.filesusr.com/ugd/c0e78e_f4eb7e683e034e8c810f789cc6129667.pdf


Des Résultats pré-Cliniques Prometteurs

L’activité sur les organismes biologiques du Posiphen a été étudié dans 19 études sur modèle animal. Ces études ont été réalisées par diverses institutions telles que l’Institut Karolinska, l’Université de Columbia et l’Université d’Harvard. Pour l’anecdote, l’Institut Karolinska abrite le conseil qui décide du lauréat du Prix Nobel de Médecine. Nous sommes sur un concept qui a été vérifié et validé par différents organismes avec une réputation sérieuse.


Nous allons présenter quelques études sur modèle animal qui permet de corroborer la validité de l’hypothèse d’Annovis.


  • Le cas des Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC)

Source de l’étude : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6041885/


Les AVCs conduisent souvent à la mort de neurones dans des parties du cerveau avec des conséquences long-termes sur le plan physique, neurologique et psychiatrique. Le cerveau tente de regénérer les neurones mais bien souvent ces derniers meurent peu après.


Une découverte intéressante est que les protéines APP sont surreprésentées chez les patients post-AVC et elles tendent à bloquer le processus de régénération. Dans l’étude sur modèle animal, il a été montré que le niveau d’APP est proportionnel à la taille de l’infarctus.


Dans l’étude, on a provoqué chez des souris une AVC, puis 3 jour après on leur a administré le cocktail Posiphen+Pifithrin-alpha (petite molécule qui bloque l’apoptose – ou mort programmée – des cellules). On a observé un recouvrement de leur fonction motrice et cognitive 1 mois après l’accident. De plus, on a observé une augmentation du nombre de neurones, notamment dans la partie de l’hippocampe, une zone importante pour la mémoire.


  • Le cas du gène Presenilin-1

Source de l’étude : https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1016/j.trci.2017.12.001


Il existe un groupe de patients de la maladie d’Alzheimer qui possède des mutations génétique héréditaires. Ces personnes sont alors plus prédisposées à avoir la maladie, notamment plus tôt et d’une manière plus sévère. Un des gènes responsables est le Presenilin-1 et il fait partie du complexe qui participe au découpage des protéines APP.


Un modèle animal a été développé avec des souris possédant la mutation Presinilin-1. Ces souris développent une déficience dans leur mémoire de travail et des troubles d’apprentissage contextuel basés sur la peur. Il est même possible d’exacerber ces traits en leur infligeant une mutation APP supplémentaire. En général, ces souris ont un niveau anormalement élevé d’APP.


Dans l’étude, ces souris sont traitées avec 25mg/kg de Posiphen par jour pendant 10 jours. On a constaté que les souris mutantes après traitement ont surperformé les souris de type sauvage dans les tests cognitifs sans provoquer de déficit visuel, moteur ou motivationnel. Les coupes cérébrales de ces souris