Opportunité d'investissement - Lutte Contre les Maladies Neurodégénératives - Annovis Bio - Biotech
Dernière mise à jour : 4 févr. 2022
Dans ce nouvel article, je vais vous présenter l'analyse d'une nouvelle opportunité. Il s'agit d'Annovis, un laboratoire de biotechnologie spécialisé dans les médicaments contre les maladies dégénératives. Si ce n'est pas déjà fait, je vous invite à lire mes dernières publications concernant l'analyse financière et la valorisation. Cet article reflète un point de vue personnel sur l'entreprise et ne constitue pas un conseil d'investissement. Retrouvez à la fin de l'article un point d'analyse technique pour suivre l'opération dans le temps.
Résumé de la Thèse d’Investissement
Le Posiphen (ANVS401) est une molécule qui a le potentiel de regénérer les neurones endommagés qui sont à l’origine des maladies neurodégénératives (les maladies d’Alzheimer et de Parkinson).
Le potentiel est pour l’instant corroboré par une abondance de papiers scientifiques sur modèle-animal et les résultats intérim de phase 2a sur patients atteints des maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
L’équipe de management et la direction de conseil scientifique compte des membres avec un pedigree prestigieux.
Le titre est victime d’une attaque de vendeurs à découvert à la suite de la conférence AAIC 2021 en fin juillet 2021 et une publication de résultats mal-interprétés ; nous estimons que c’est une belle opportunité pour construire une position sur le titre au potentiel énorme mais à la volatilité élevée ; réservé aux investisseurs avec une conviction à toute épreuve.
Cours actuel : 33.5$ (cotation au Nasdaq).
Objectif de cours : 290 dollars+ sur un horizon moyen à long terme.
PRESENTATION DE L'ENTREPRISE
Annovis Bio (Annovis) est une entreprise de biotechnologie se spécialisant dans les médicaments contre les maladies dégénératives.
Leur molécule la plus avancée dans les tests cliniques est l’ANVS401 (Posiphen) qui est en phase 2a pour les traitements des maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, les essais sont menés en parallèle sur une population générale de patients et sur celle atteinte par le Syndrome de Down.
En outre, Annovis poursuit des essais sur :
La molécule ANVS405 pour la protection du cerveau suite à un traumatisme crânien ou une attaque cardio-vasculaire (phase préclinique).
La molécule ANVS301 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer chez les patients en phase avancée de la maladie (phase 1).
Il est à noter que le Posiphen est licenciée de chez Horizon Therapeutics (Ticker : HZNP). En l’état actuel des choses, la molécule est protégée par les brevets jusqu’en 2026. Quatre brevets sont en cours de dépôt afin de prolonger la durée de protection (20 ans à compter de la date de dépôt).
LE MARCHE
Les Chiffres-clés des maladies d’Alzheimer et de Parkinson
D’après un rapport publié par l’Alzheimer’s Association en 2021, on estime qu’il y a 6,2 millions d’Américains de plus 65 ans atteint par la maladie d’Alzheimer. Si la tendance actuelle se poursuit, on estime que ce nombre pourrait atteindre 13,8 millions en 2060. Cette maladie est la sixième cause de décès aux Etats-Unis. Dans le monde, on estime la population de patients à 47 millions, dont 1,2 millions en France, 1,5 millions en Allemagne et 1 millions en Grande Bretagne. Le nombre total de patients pourrait monter jusqu’à 76 millions d’ici 2030.
La maladie d’Alzheimer voit les personnes atteintes perdre peu à peu leurs fonctions cognitives, notamment celles liées à la mémoire. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les symptômes suivant apparaissent : problème de langage, désorientation, sauts d’humeur, perte de la motivation et problèmes comportementaux. Les patients perdent peu à peu leur capacité à mener une vie sans aide auxiliaire. La maladie représente un énorme drain émotionnel pour les proches et sur le système de santé.
En 2020 aux Etats-Unis, près de 11 millions de personnes non-rémunérées (proches, amis) ont fourni des soins représentant 15,3 milliards d’heures de travail, dont le coût équivalent s’élève à environ 257 milliards de dollars. Quant aux soins payants prodigués aux patients, on table sur un coût de 355 milliards de dollars pour l’année 2021 (médicaments, soins palliatifs).
D’après la Parkinson’s Foundation, en 2020, il y avait 1 millions de personnes atteintes de la maladie de Parkinson aux Etats-Unis et environs 10 millions dans le monde. On estime qu’aux Etats-Unis, ce nombre pourrait monter jusqu’à 1,2 millions d’ici 2030.
La maladie de Parkinson affecte le système nerveux de manière progressive. Les personnes atteintes voient peu à peu leurs systèmes moteurs se détériorer. Les symptômes de cette maladie sont : les tremblements incontrôlés, la spasticité, la lenteur dans les mouvements et la difficulté à marcher. A l’instar de la maladie d’Alzheimer, les patients voient leur autonomie diminuer jusqu’à requérir une aide auxiliaire pour la vie quotidienne.
Rien qu’aux Etats-Unis, les coûts directs et indirects liés à la maladie de Parkinson se chiffrent à 52 milliards de dollars par an (traitements, heures de travail perdues).
On constate que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson sont un fardeau énorme sur le système de santé. Tout traitement qui arriverait à réduire le coût global de traitement a de bonnes chances d’être un blockbuster (traitement dépassant les 1 milliard de dollars de vente par an).
L’Etat Actuel des Recherches
Les origines de la maladie d’Alzheimer sont mal connues. Encore aujourd’hui, les scientifiques sont partagés sur les différentes causes.
Lors des autopsies réalisées sur les cerveaux des patients, on a constaté la présence de dépôts de fragments de protéines appelés bêta-amyloïde entre les cellules nerveuses. Ces fragments forment des plaques que l’on appelle les plaques amyloïdes. On pense que ces protéines en grande quantité sont neurotoxiques et empêchent la communication inter-cellules. En outre, à l’intérieur des cellules, on a relevé la présence de fibres enchevêtrés de protéines appelés TAU (Tubulin-associated unit). Normalement, les protéines TAU sont structurées de façon à permettre et faciliter le transport de nutriments et autres matériaux à l’intérieur des neurones. L’enchevêtrement des protéines TAU participerait à la mort des neurones en empêchant le bon acheminement des nutriments nécessaires au fonctionnement des neurones.
Il est à noter que la présence de ces protéines n’est pas exclusive chez les patients de la maladie d’Alzheimer : elles sont aussi présentes chez les personnes non-atteintes avec l’âge, certes dans une quantité moins importante.
Aujourd’hui, la communauté scientifique poursuit différentes pistes de recherches pour traiter la maladie. On peut citer :
La piste amyloïde : l’idée est d’empêcher la formation des protéines bêta-amyloïdes par différents moyens (bloquer une étape de la chaîne de formation, favoriser une réaction immunitaire vis-à-vis de ces protéines au moyen d’anticorps)
La piste TAU : on cherche à éliminer la présence des protéines TAU enchevêtrées.
La piste inflammatoire : la présence de protéines neurotoxiques et la mort des neurones provoquent une réaction immunitaire qui pourrait alors « sur-attaquer » les neurones saines. L’idée est alors de réguler cette réaction immunitaire.
Autres : on peut citer par exemple les agents qui promeut la croissance de neurone (exemple : la Bryostatine, médicament candidat de Synaptogenix), la piste bactérienne (exemple : porphyromonas gingivalis, piste explorée par la société Cortexyme), l’activation ou l’inhibition de différents récepteurs neuronaux (exemple : les récepteurs Sigma 1 étudiés par Anavex Life Sciences), les facteurs génétiques (exemple : le rôle du gène APOE-4).
La conclusion principale à en tirer est l’aspect multi-facteur des maladies d’Alzheimer et de Parkinson. La difficulté est exacerbée par le fait que les maladies se manifestent à 2 niveaux : au niveau des biomarqueurs et au niveaux comportemental (cognitif, moteur). Les conditions de vie et l’état d’esprit des malades peuvent exercer une influence sur l’évolution de la maladie. Jusqu’à présent, près de 500 essais cliniques ont été entrepris et tous ont échoué à démontrer une modification de la maladie.
Les Traitements Actuellement Autorisés
Les traitement actuellement approuvés par la FDA peuvent être classés en 2 catégories : ceux qui traitent les symptômes, notamment ceux liés à la perte de mémoire et ceux qui influe sur la progression de la maladie.
Dans la première catégorie, on a :
Les inhibiteurs de cholinestérase, commercialisés sous les noms suivant : Aricept (Donepezil), Exelon (Rivastigmine) et Razadyne (Galantamine). Les molécules de cette classe empêchent l’action enzymatique (découpage) sur les molécules d’acétylcholine qui servent de neurotransmetteur entre les neurones.
Les régulateurs de glutamate, commercialisé sous le nom suivant : Namenda (Memantine). Le mode d’action de la molécule consiste à bloquer partiellement les récepteurs NMDA de manière à éviter un excès de glutamate venant à entrer en contact avec ces récepteurs. Un excès de glutamate peut causer une toxicité menant à la mort des neurones.
Les médicaments de cette catégorie permettent au mieux un ralentissement de la détérioration cognitive des patients.
L’axe vertical représente la variation du score ADAS-cog (test cognitif) par rapport au début du traitement. On voit la détérioration de la capacité cognitive des patients au fur et à mesure que le temps passe avec une accélération passée la 6ème mois. L’effet bénéfique du Donepezil se traduit ici par un ralentissement de la détérioration : elle était de 8 points pour le groupe traité contre 16 points pour le groupe sous placebo à la 36 mois.
L’ensemble des médicaments de cette catégorie représente actuellement un chiffre d’affaires annuel de près de 2,5 milliard de dollars.
Dans la deuxième catégorie, on a la controversée Adulhelm (Aducanumab), un anticorps monoclonal commercialisé par Biogen et Eisai. Son mode d’action consiste à favoriser l’élimination des plaques amyloïdes par le système immunitaire.
Voici les effets d’Aduhelm sur la progression des scores de différents tests cognitifs :
Source : https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb - dispositive 19
Bien que qualifié de « modifiant la maladie », les effets sur la cognition sont de l’ordre du ralentissement de la progression de la malade. De plus, l’amélioration constatée dans la dose la plus haute par rapport au placebo n’est que de 1,4 (ADAS-cog 13), c’est-à-dire une amélioration peu observable dans la vie réelle. La littérature scientifique table sur un changement de 4 points comme étant significatif.
De plus, ces résultats proviennent de l’essai intitulé EMERGE alors qu’un autre essai appelé ENGAGE a donné des résultats non probants :
Source : https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb - Slide 9
Notons les valeurs moyennes qui ne sont pas comparable d’une étude à l’autre (nombre en gras) et les valeurs p élevées qui ne peuvent pas exclure l’hypothèse nulle (hypothèse nulle formulée comme suit : « le traitement n’apporte pas d’amélioration sur le score du test cognitif par rapport au placebo ») avec un degré de confiance raisonnable.
Aduhelm a été autorisé en juin 2021 avec beaucoup de controverse. Le conseil scientifique de la FDA a unanimement émis un avis négatif sur l’autorisation de mise sur le marché. 2 des membres de ce conseil ont démissionné pour protester contre l'autorisation. Néanmoins, Biogen a déjà enregistré 2 millions de dollars de chiffre d’affaires lors de leur annonce de résultats du 22 juillet 2021. La banque d’affaires Piper Sandler prévoit un chiffre d’affaires de 120 millions pour l’année 2021 et de près de 1,1 milliard en 2022. Pour information, le prix catalogue d’Aduhelm par patient et par année est de 56 000 dollars. Cela dit, il faut éviter d’être long Biogen trop vite car le Congrès américain a émis son désir d’en savoir plus sur cette décision de la FDA et aux dernières nouvelles, les ventes ne se déroulent pas comme prévu…
D’autres big pharmas comme Eli Lilly (Donanemab) ou Roche (Gantenerumab) espèrent elles-aussi accaparer une part de ce gâteau avec des anticorps monoclonaux de leurs cru.
QU'EST-CE QUE LE POSIPHEN ?
Phenserine : à l’origine de la Posiphen
La plupart des biotechs a fait le choix d’agir sur une cause en particulier de la maladie d’Alzheimer, notamment sur la protéine bêta-amyloïde comme l’a fait Biogen ou Eli Lilly. Plus récemment, des biotechs plus aventureuses se sont intéressées aux protéines TAU ou alpha-synucléine (protéine qui servirait à réguler la production de neurotransmetteurs). Ces 3 protéines seraient principalement à l’origine du blocage de transmission d’information au sein des neurones et conduiraient à la mort de ces derniers.
Nous allons d’abord parler de la Phenserine dont le Posiphen est l’énantiomère. Il faut savoir qu’un énantiomère désigne une molécule qui est l’image miroir d’une autre. Bien que formellement très proches, une molécule et son énantiomère peuvent avoir des propriétés très différentes. Un exemple bien connu est le Thalitomide, qui permet d’atténuer les effets provoqués par le mal de mer alors que son énantiomère provoque des avortements chez la femme enceinte.
Le Phenserine était un médicament expérimental testé dans 3 essais cliniques de phase 3 dans les années 2000 par la société Axonyx aujourd’hui disparue. On s’intéressait à ses propriétés d’inhibiteur d’acétylcholinestérase (à l’instar de Donepezil, Rivastigmine et Galantamine) qui était alors la piste d’exploration en vogue. Les tests ont été abandonnés car on n’a pas réussi à démontrer l’efficacité dans le ralentissement de la progression de la maladie (Source : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5161452/).
Les résultats du test des fonctions cognitives ADAS-cog ci-dessous suggère une tendance positive pour les patients sous traitement (un score négatif indique une amélioration).
Les points bloquants sont la trop grande variabilité des résultats qui n’ont pas permis de conclure que le médicament a agi de manière non-aléatoire. Toutefois, une étude pose l’hypothèse d’une méthodologie défectueuse qui expliquerait la non-signifiance de ces essais (source : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5182048/).
Au cours des essais sur la Phenserine, on avait remarqué son effet inhibiteur sur les Amyloid Precurseur Proteins. Cela permet de réduire le niveau de protéines bêta-amyloïdes (source : https://www.pnas.org/content/98/13/7605) et éventuellement de réguler la chaîne de réactions toxique qui conduit à la mort neuronale. C’est en partant de ce constat que Dr. Maria Maccechinni, PDG d’Annovis, commença l’étude sur le Posiphen.
Outre le mode d’action intéressant, le Posiphen s’avère moins toxique le Phenserine ce qui lui permet d’être administré à des doses plus élevées, jusqu’à atteindre l’effet thérapeutique chez le patient.
Les points à retenir :
- Le Phenserine a montré des résultats encourageants lors d’essais cliniques de phase 3 à grande échelle bien que statistiquement non significatifs.
- Le Phenserine et le Posiphen sont chimiquement proches et bien que tendencieux, on peut penser que le Posiphen montrera une certaine efficacité dans la lutte contre la progression d’Alzheimer.
Le Mode d’Action du Posiphen : la molécule 3 en 1
L’image ci-dessous représente l’hypothèse amyloïde de la maladie d’Alzheimer, notamment le rôle de l’Amyloid Protein Precursor (APP) :
A gauche est représenté le fonctionnement normal de l’APP : le précurseur est ancré à la membrane de la cellule puis l’enzyme alpha-secretase vient couper l’APP en plein dans sa partie contenant la protéine bêta-amyloïde, qui est neurotoxique.
Dans le cas de la maladie d’Alzheimer, les enzymes bêta-secretase et gamma-secretase sont surreprésentés (notamment pour des causes génétiques). L’action successive de ces 2 enzymes « casse » l’APP en plusieurs fragments dont celui qui est neurotoxique, la protéine bêta-amyloïde.
Les protéines bêta-amyloïde vont alors activer la kinase (un autre type d’enzyme) qui favorise la phosphorylation des protéines TAU, provoquant l’enchevêtrement de celles-ci au niveau des axones et in fine, empêchant la transmission des informations neuronales.
Le Posiphen intervient en empêchant la synthèse des APP au niveau de la transcription ARN. Il permet donc d’arrêter la synthèse de protéines bêta-amyloïde, qui du coup ne vont plus activer les kinases responsables de la phosphorylation des protéines TAU. De plus, le mécanisme d’empêchement de transcription ARN du Posiphen est très proche de la transcription ARN de la protéine alpha-synucléinen, dont on pense la surreprésentation conduit à la maladie de Parkinson (source : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3281589/).
Pour résumer, le Posiphen permet :
D’empêcher la synthèse des protéines APP qui chez les patients d’Alzheimer conduisent à la synthèse des protéines bêta-amyloïdes.
D’empêcher la synthèse des protéines alpha-synucléine.
D’empêcher la phosphorylation des protéines TAU.
Pour ceux qui veulent en apprendre davantage sur le mécanisme d’action du Posiphen, voici les liens :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6021259/
Des Résultats pré-Cliniques Prometteurs
L’activité sur les organismes biologiques du Posiphen a été étudié dans 19 études sur modèle animal. Ces études ont été réalisées par diverses institutions telles que l’Institut Karolinska, l’Université de Columbia et l’Université d’Harvard. Pour l’anecdote, l’Institut Karolinska abrite le conseil qui décide du lauréat du Prix Nobel de Médecine. Nous sommes sur un concept qui a été vérifié et validé par différents organismes avec une réputation sérieuse.
Nous allons présenter quelques études sur modèle animal qui permet de corroborer la validité de l’hypothèse d’Annovis.
Le cas des Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC)
Source de l’étude : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6041885/
Les AVCs conduisent souvent à la mort de neurones dans des parties du cerveau avec des conséquences long-termes sur le plan physique, neurologique et psychiatrique. Le cerveau tente de regénérer les neurones mais bien souvent ces derniers meurent peu après.
Une découverte intéressante est que les protéines APP sont surreprésentées chez les patients post-AVC et elles tendent à bloquer le processus de régénération. Dans l’étude sur modèle animal, il a été montré que le niveau d’APP est proportionnel à la taille de l’infarctus.
Dans l’étude, on a provoqué chez des souris une AVC, puis 3 jour après on leur a administré le cocktail Posiphen+Pifithrin-alpha (petite molécule qui bloque l’apoptose – ou mort programmée – des cellules). On a observé un recouvrement de leur fonction motrice et cognitive 1 mois après l’accident. De plus, on a observé une augmentation du nombre de neurones, notamment dans la partie de l’hippocampe, une zone importante pour la mémoire.
Le cas du gène Presenilin-1
Source de l’étude : https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1016/j.trci.2017.12.001
Il existe un groupe de patients de la maladie d’Alzheimer qui possède des mutations génétique héréditaires. Ces personnes sont alors plus prédisposées à avoir la maladie, notamment plus tôt et d’une manière plus sévère. Un des gènes responsables est le Presenilin-1 et il fait partie du complexe qui participe au découpage des protéines APP.
Un modèle animal a été développé avec des souris possédant la mutation Presinilin-1. Ces souris développent une déficience dans leur mémoire de travail et des troubles d’apprentissage contextuel basés sur la peur. Il est même possible d’exacerber ces traits en leur infligeant une mutation APP supplémentaire. En général, ces souris ont un niveau anormalement élevé d’APP.
Dans l’étude, ces souris sont traitées avec 25mg/kg de Posiphen par jour pendant 10 jours. On a constaté que les souris mutantes après traitement ont surperformé les souris de type sauvage dans les tests cognitifs sans provoquer de déficit visuel, moteur ou motivationnel. Les coupes cérébrales de ces souris mutantes traitées au Posiphen ont montré une inversion à des niveaux normaux de la transmission synaptique.
Baisse de niveau de la protéine neurotoxique Alpha-Synucléine
Source de l’étude : https://www.hindawi.com/journals/pd/2012/142372/
On avait parlé de la capacité du Posiphen à bloquer la transcription ARN de l’APP. Il s’avère que ce mécanisme d’inhibition est très proche de celui qui bloque la transcription ARN de la protéine alpha-synucléine, dont on pense qu’elle est fortement impliquée dans la maladie de Parkinson.
L’étude porte que l’analyse du niveau d’alpha-synucléine dans une culture de neuroblastomes. Il en ressort que le Posiphen a permis d’abaisser le niveau d’alpha-synucléine à des niveaux en-dessous du niveau normal.
Amélioration de la motilité intestinale
Source de l’étude : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7133426/
La motilité intestinale désigne les contractions du tube digestif. Le cerveau a une curieuse connexion avec le système digestif. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, la plupart connaît un dysfonctionnement de leur appareil digestif qui peut provoquer des constipations sévères ou une difficulté à déglutir la nourriture, entre autres symptômes. Certains scientifiques ont même avancé l’hypothèse que des molécules neurotoxiques du tube digestif peuvent s’accumuler dans le cerveau et causer des maladies neurodégénératives.
Dans cette étude, des souris mutantes ayant une surexpression des protéines alpha-synucléines présentent une motilité intestinale. Une administration quotidienne de 10mg/kg de Posiphen dès l’âge de 6 semaines jusqu’à 4 mois a permis restaurer la motilité à des niveaux normaux.
Restauration du déficit de trafic axonal
Source de l’étude : https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.12185
Dans de nombreuses maladies neurodégénératives, on constate un transport rétrograde ralenti des molécules dans les neurones.
Les neurones peuvent être très longs et il est particulièrement important que les molécules puissent être transportées d’un bout à l’autre de l’axone. Une de ces molécules est le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor ou Facteur Neurotrophique Dérivé du Cerveau). C’est un facteur de croissance qui participe au maintien en vie du neurone. Son blocage entraîne la mort neuronale.
Chez les souris atteintes du syndrome de Down (trisomie 21), le transport du BDNF est pour virtuellement arrêtée. Les souris Ts65Dn de l’étude sont atteinte du syndrome de Down et le chromosome trisomique contient les 2/3 des gènes des patients humains atteint du syndrome de Down. Ces souris constituent un excellent modèle d’étude.
Les souris et patients trisomiques ont un niveau d’APP particulièrement élevé. Ils ont plus de risque à développer la maladie d’Alzheimer que la moyenne et ce, à un âge plus précoce. Un des symptômes est la taille anormalement élevée de l’endosome (compartiments membranaires à l’intérieur des neurones).
Dans l’étude, l’action du Posiphen a permis de restaurer la vitesse axonale rétrograde. De plus, la taille de l’endosome a été réduite de manière significative avec en prime une baisse du niveau d’APP et de protéines TAU phosphorylées (pour rappel, les TAU non-phosphorylées servent à structurer les axones pour favoriser le transport de molécules. La version phosphorylée bouscule cette structure : les protéines sont enchevêtrées et empêchent le transport).
Ce qui est intéressant, c’est qu’au-delà de la maladie d’Alzheimer, de Parkinson et du syndrome de Down, les endosomes de taille anormalement élevés se retrouve aussi dans les maladies comme celle de Niemann-Pick, l’ALS, l’atrophie musculaire spinale et la dégénération maculaire de Stargadt.
Mini-conclusion de ces études pré-cliniques
Les études sur modèle animal sont très encourageantes sur les effets bénéfiques du Posiphen pour traiter la neurodégénérescence. Les pessimistes et les cyniques pourraient se dire que : « Tout cela est impressionnant mais si ça se trouve, on n’a fait que de trouver une remède pour soigner les souris. »
Pour entrer plus dans les détails du mode d’action, le Posiphen empêche la transcription de l’ARN messager. Plus spécifiquement, il agit sur les séquences d’éléments de réponse au fer dans la UTR 5’ (UnTranslated Region ou Région Non-Traduite) de l’ARN messager (source : https://www.alzforum.org/therapeutics/posiphen).
Au sein des UTR en général, on distingue 90 structures d’ARN. Parmi celles-ci, les éléments de réponse au fer se classent au 2ème rang en termes de conservation entre les souris et les humains. Cela suggère une forte probabilité que les actions du Posiphen observées chez les souris va se retrouver chez les patients humains (source : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2413145/).
DES RESULTATS CLINIQUES PROMETTEURS
Jusqu’à présent, Annovis a réalisé :
2 essais cliniques de sur 120 volontaires sains en vue de rassembler les données sur la sûreté du médicament.
1 essai sur 5 patients atteints de déficience cognitive légère.
1 essai sur 14 patients atteints d’Alzheimer et 14 autres atteints de Parkinson.
L’entreprise vient de terminer un essai de phase 2 sur 40 patients atteints de la maladie de Parkinson (https://irpages2.eqs.com/websites/annovis/English/431010/us-press-release.html?airportNewsID=84754c9c-46aa-411d-845c-8dee7f74c2a0). L’analyse des données est en cours et on devrait avoir les premières conclusions sur les marqueurs biologiques fin-septembre/début octobre 2021.
Avant-propos sur les études statistiques
Chaque individu est biologiquement unique et il est concevable d’imaginer que les traitements agissent de manière différente sur chaque patient. Il convient de faire une étude statistique qui permet de tirer une conclusion fiable à X pourcent (la FDA demande au moins 95%) et de rejeter le hasard dans l’explication. En général, un laboratoire qui souhaite convaincre la FDA des effets bénéfiques de son médicament candidat essaiera de faire des essais avec un grand nombre de patients afin d’augmenter le degré de confiance.
De plus, dans le cas des maladies neurologiques, les conditions de vie et l’état d’esprit des patients peuvent exercer une influence sur l’évolution de la maladie. Le fait même d’être dans un essai clinique influe sur les résultats. D’où l’importance d’avoir un groupe de contrôle sous placebo afin d’être sûr que les effets du traitement excèdent l’effet placebo.
Pour ma part, j’ai tendance à voir les études statistiques comme un art plutôt que comme une science. Les conclusions obtenues dépendent fortement des choix faits par le chercheur :
Le choix de patients : sont-ils choisis de manière homogène ? Par exemple, il est reconnu que les patientes de la maladie d’Alzheimer réussissent mieux les tests cognitifs que les patients mais qu’elles subissent une dégradation plus rapide de leur état. On remarque une tendance similaire pour les patients hommes sur les patients femmes dans les tests moteurs.
Effet mémoire des patients : les tests cognitifs et moteurs subissent l’effet mémoire des patients car ceux-ci peuvent se souvenir d’un test passé auparavant et ainsi, performera mieux lors de l’essai suivant. Ce qui fait que ces tests seront surtout significatifs lorsqu’il y a un grand lapse de temps entre 2 essais (le temps que l’effet-mémoire s’estompe et que la maladie progresse).
Granularité des tests : les tests cognitifs et moteurs sont conçu pour des contextes différents. Le Clinical Dementia Rating (CDR) par exemple, est un test cognitif conçu pour être réalisé en 10 minutes. Il permet de noter l’état cognitif d’un patient sur une échelle de 0 (normal) à 3 (démence sévère) par incrément de 0,5 point. C’est utile lors d’une situation d’urgence par exemple. L’Alzheimer Disease Assessment Scale Cognitive Subscale (ADAS-cog) est un test plus complet (30 minutes) qui permet de diagnostiquer plus précisément l’état cognitif, moteur et comportemental d’un patient. La version standard comporte 11 parties et note les patients de 0 (pas de démence) à 70 (démence sévère). Dans le test CDR, il est intuitif de penser qu’il faut un changement plus important dans l’état d’un patient afin d’avoir une variation du score.
On voit qu’il peut y avoir une grande latitude dans l’interprétation des résultats par le marché : une bonne valeur-p (valeur faible) peut cacher des résultats non-signifiants alors que de mauvaises valeurs-p peuvent cacher de bons résultats cliniques.
C’est pour cela que les vendeurs à découvert aiment sévir dans ce segment du marché-action :
90% des biotechs échouent dans une phase d’essais cliniques : il est facile de se dire gourou en dénigrant systématiquement les entreprises du secteurs.
Les résultats peuvent être interprétés de la manière que l’on veut du moment que l’on a accès à des ressources médiatiques pour relayer le message voulu.
On a affaire à de petites capitalisations avec un fort actionnariat de petits porteurs qui sont beaucoup plus focalisés sur le prix que de la science fondamentale : les fonds spéculatifs peuvent initier les ventes paniques avec une faible mise initiale, surtout avec l’aide d’influenceurs complaisants (comme Adam Feuerstein).
Les Données partielles de la Phase 2a pour les maladies d’Alzheimer et de Parkinson
Slide 15 : Récapitulatif de l’étude
Le point important ici est que cette étude porte surtout sur les marqueurs biologiques. Les essais n’était pas conçus pour détecter l’efficacité du traitement sur les patients (capacité cognitive, motrice). Notons que les essais sur les 14 patients AD et 14 patients PD se sont déroulés sur 25 jours, ce qui est un lapse de temps très court pour juger de l’évolution de ces maladies.
Slide 16 : Composition des groupes de patients
Nous sommes sur une étude double aveugle (participants et chercheurs ne connaissent pas la nature du médicament administré) et contrôlée par des groupes traités au placebo. Notons le déséquilibre dans les rapports des sexes entre les groupes traités au Posiphen.
Slide 17 : Tableau des effets indésirables
Les seuls effets indésirables du traitement sont liés à l’extraction des marqueurs biologiques (ponction du fluide cérébrale). Le Posiphen ne pose pas de problème quant à une prise quotidienne sur de longue durée.
Slide 18 : Score ADAS-cog 11 du groupe des patients de la maladie d’Alzheimer
L’évolution des scores se fait par rapport au score au début du traitement (baseline). On voit l’amélioration statistiquement significative de plus de 4 points au test ADAS-cog 11 pour le groupe traité.
Slide 19 : Scores de différentes versions de tests ADAS-cog pour la maladie d’Alzheimer
Ici on a une étude plus granulaire sur l’évolution cognitive des patients atteints de la maladie d’Alzheimer testée par l’ADAS-cog. Les chiffres 3, 6, 11 et 14 correspondent aux nombres de fonctions testées dont voici un tableau récapitulatif :
Source : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5929311/
Pour ceux qui veulent voir à quoi ressemble un questionnaire de test ADAS-cog 11 : http://medavante.vo.llnwd.net/v1/External/Merck/Prodromal/ADAS-Cog13/English/Tutorial/ADASC-US%20(English)_V1_List1_training.pdf
On observe une tendance positive pour le groupe traité mais les résultats ne sont pas statistiquement significatifs. Mais rappelons que l’on n’a qu’un faible nombre de patients (15) et que les essais se sont déroulés sur 25 jours, un lapse de temps pas assez important pour que la maladie empire de manière constatable. Un plus grand nombre de patients et une durée d’essai plus longue pourraient permettre d’obtenir des différences statistiquement significatifs entre les groupes sous Posiphen et sous placebo, notamment pour les tests ADAS-cog 11 et 13, car ils ont plus d’items qui testent la mémoire long-terme, qui est peu affectée au début de la maladie (source : https://www.verywellhealth.com/long-term-memory-and-alzheimers-98562).
Slide 20 : Test MDS-UPDRS pour la maladie de Parkinson
Le test Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale a été développé dans les années 80 pour évaluer les différents aspects de la maladie de Parkinson dans la vie quotidienne, en incluant les aspects moteur et non-moteur.
Pour connaître les détails de ce test et un exemple du questionnaire : https://www.movementdisorders.org/MDS-Files1/PDFs/Rating-Scales/MDS-UPDRS_Vol23_Issue15_2008.pdf
https://www.movementdisorders.org/MDS-Files1/PDFs/MDS-UPDRS_English_FINAL.pdf
Le test MDS-UPDRS comporte 4 parties :
La 1ère partie concerne l’humeur générale des patients. On est dans l’ordre de l’impact perçu par les patients. L’amélioration observée dans les 2 groupes suggèrent un effet placebo important.
La 2ème partie concerne la perception de la vie quotidienne par les patients. De même que pour la première partie, les données suggèrent un effet placebo important.
La 3ème partie concerne la capacité motrice des patients. On voit ici un petite amélioration des patients traités.
La 4ème partie concerne les complications liées au traitement perçues par les patients.
A première vue, on pourrait penser que le Posiphen n’a pas d’effet sur les patients. Mais il faut mettre le test MDS-UPDRS en contexte, notamment sur la partie 3 où l’effet placebo a le moins d’impact, car il s’agit d’un test moteur supervisé.
Dans une étude portant que la progression du score MDS-UPDRS sur 5 ans d’’un groupe de patients atteints de Parkinson et traité à la dopamine (https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mdc3.12553), on a déterminé que la variations annuelles pour la 3ème partie est située entre 1,4 et 8,9 points (3,75 points en moyenne).
Le tableau ci-dessous montre l’évolution des scores sur 5 ans :
Le score initial (baseline) de la 3ème partie est de 20,72 points. Une augmentation annuelle de 3,75 points représente 18%, soit ramené sur 1 mois, une augmentation mensuelle de 1,5%. Or, dans l’étude d’Annovis, on constate que le groupe sous placebo a un résultat comparable et met en lumière l’importance de ces quelques 2% d’amélioration du groupe sous Posiphen en 25 jours.
Slide 21 : Amélioration pour le test WAIS de codage
Voici une page web qui décrit le test Wechsler Adult Intelligence Scale : https://www.verywellhealth.com/what-is-the-digit-symbol-test-98639
Il s’agit d’un test qui teste la mémoire de travail et la rapidité des mouvements et de la pensée. Les résultats sont concluants et statistiquement significatifs. Ils sont d’ailleurs cohérents avec ce qu’ont suggéré les tests ADAS-cog (effet du Posiphen sur la mémoire à court-terme).
Slides 23, 24 et 25 : Résultats sur les marqueurs biologiques
Bien que l’on n’ait pas des résultats statistiquement significatifs partout, on observe une tendance positive qui corrobore la thèse d’Annovis. Rappelons qu’ils sont tous comparé à un groupe sous placebo, que l’on est sur des groupes avec un nombre faible de patients et que l’on est sur des maladies dont la progression se passe sur des années.
A l’aune de toutes les données, le Posiphen a de grandes de chances de démontrer son efficacité lors d’essais cliniques à plus grande échelle et sur de plus longue durée.
ANNOVIS : UN PROFILE RISQUE/GAIN INTERESSANT
Management et le Conseil Scientifique
Voici les pages qui regroupent les CVs des personnes derrières la société :
https://www.annovisbio.com/about-us
Voici néanmoins quelques commentaires de ma part :
Dr. Maria Maccechinni est la PDG-fondatrice de la société. C’est une pure scientifique qui a passé une grande partie de sa vie dans la recherche contre les maladies neurodégénératives. Cela se voit dans sa manière de communiquer les données scientifiques qui est très transparentes et toujours de manière rigoureuse.
Dr. William Mobley est un expert reconnu dans la recherche contre la maladie d’Alzheimer. Il a d’ailleurs obtenu de nombreux prix pour ses travaux (https://www.piusx.net/alumni/outstanding-alumni/dr-william-mobley/ https://alz.org/zenith_society/awards-profile-mobley.asp). Il est connu notamment pour ses travaux sur la maladie d’Alzheimer pour les personnes atteintes du syndrome de Down.
En lisant son résumé sur la page d’Annovis, on se rend compte que le Dr. Rudolf Tanzi est une rockstar de la neuroscience. Et c’est aussi une rockstar tout court puisqu’il est le claviériste en studio du groupe de rock Aerosmith. Selon sa page Wikipédia (https://en.wikipedia.org/wiki/Rudolph_E._Tanzi), il a réussi à démontrer la connexion entre les protéines bêta-amyloïde et TAU phosphorylé qui mène à la mort de neurones dans la maladie d’Alzheimer.
La présence de ces individus est un signe positif sur la validité de l’approche d’Annovis.
Valorisation
L’autorisation d’un traitement aussi peu efficace qu’Adulhelm fait que le prochain traitement à être autorisé n’aura pas besoin de franchir une barre bien haute.
La capitalisation boursière d’Annovis est de 285 millions de dollars. Le prix par action est aux alentours de 35 dollars. L’entreprise avait 49 millions de cash fin juin 2021. La valeur de l’entreprise est donc de 234 millions. Pour l’instant, Cortexyme est la biotech de tête avec 2,7 milliard de dollars de capitalisation boursière, suivie par Cassava Sciences avec 2 milliards. Cortexyme explore la piste des bactéries Porphyromonas Gingivalis avec la publication de résultats de leur essai clinique pivotal de phase 3 en novembre 2021. Cassava Sciences vient d’avoir le feu vert de la FDA pour lancer leur propre essai clinique de phase 3.
Annovis va publier les données sur la sûreté et l’efficacité d’un essai clinique de phase 2A sur 40 patients atteints de Parkinson vers la fin septembre/début octobre 2021. Les résultats sur les marqueurs biologiques seront disponibles d’ici fin 2021. En parallèle, Dr. Maccechinni va entrer en discussion avec la FDA pour la conception de 2 essais cliniques de phase 3 en Alzheimer et Parkinson, pour un début des essais en T122.
En cas d’accueil positif des résultats pour les 40 patients de Parkinson, il y a de fortes probabilités que la valorisation rattrape les leaders.
A court-terme (3 à 6 mois), on peut viser un prix par action de 290 dollars (moyenne des valorisations de Cortzxyme et Cassava).
A long-terme, le marché d’Alzheimer et de Parkinson représentent 7,2 millions de patients rien qu’aux Etats-Unis. Un an de traitement par Aduhelm coûte 56 000 dollars. Le Posiphen est a priori plus efficace et peut espérer valoir ce prix une fois mise sur le marché. Il attaquerait alors potentiellement un marché à 403 milliards rien qu’aux Etats-Unis… Si on prend compte la probabilité d’échec des essais cliniques (prenons l’hypothèse conservatrice de 90% alors qu’un médicament en phase 2 a un risque d’échec plus faible) et une pénétration du marché de l’ordre de 10%, on est sur une valorisation long-terme de 4 milliard de dollars. Cela représenterait un prix par action de 497 dollars en 2023, date probable de la mise sur le marché du Posiphen. Etant donné le profile de Dr Maccechinni, il est probable qu’elle laissera le soin de la commercialisation à d’autres lorsque le potentiel du Posiphen se sera révélé aux yeux du marché.
Quelques mots sur les biotechs concurrentes
Eli Lilly poursuit la même piste que Biogen avec un anticorp monoclonal de son cru, le Donanemab.
AC Immune, en partenariat avec Genentech (Roche), développe aussi un anticorps monoclonal mais qui s’attaque aux protéines TAU.
La piste explorée par Cortexyme est une stratégie par voie indirecte : ils essaient de prouver que la présence de la bactérie Porphyromonas Gingivalis impliquent une plus grande prévalence de la maladie d’Alzheimer. Du coup, en empêchant la multiplication de la bactérie, on prévient du même coup la maladie d’Alzheimer… On retrouve une stratégie similaire chez BioVie qui elle explore la corrélation entre le diabète (la résistance à l’insuline du cerveau) et l’Alzheimer. Quant à savoir si la FDA sera sensible à cette approche, seul l’avenir nous le dira.
La société Anavex Life Sciences explorent quant elle la piste d’un nouveau type de récepteur, les Sigma-1, donc l’activation permet d’aider la mémoire à long-terme. La piste est récente et jugée prometteuse, mais on n’a pas de données sur l’efficacité sur le plan cognitif (l’entreprise a fait une extrapolation entre la présence de marqueurs biologiques et l’amélioration du score ADAS-cog… discutable comme procédé).
Il y a bien d’autres entreprises qui explorent des cibles à base d’activation ou d’inhibition de récepteurs (Synaptogenix, Athira Pharma), et d’autre qui s’occupe de la neuro-inflammation (InMuneBio). Cele dépasse l’objet de ce papier.
Secteur hyper volatile et faible flottant
Les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, à l’instar du NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis ou Stéatose Hépatique Non-Alcoolique), ont la réputation d’être le cimetière des éléphants des entreprises de biotechnologie.
Il est courant que les entreprises star passent de héro à zéro en l’espace de quelques heures.
Récemment, Cassava Science qui était l’entreprise la plus en vue sur la maladie d’Alzheimer (son plan d’essai clinique de phase 3 vient d’être approuvé par la FDA) vient d’essuyer la perte de la moitié de sa valorisation après qu’une pétition citoyenne demande à la FDA d’arrêter des essais cliniques. Elle accuse Cassava d’avoir falsifier ses données et résultats scientifiques. L’entreprise va devoir défendre la véracité de ses travaux scientifiques fondamentaux. Cet évènement fait écho à l’éviction de la PDG d’Athira Pharma qui est soupçonnée d’avoir falsifiée sa thèse pour l’obtention de son doctorat. Détail amusant : la méthode incriminée est la modification d’images de résultats de tests de laboratoires par Photoshop.
L’autorisation de mise sur le marché d’Adulhem de Biogen/Eisei a eu son lot de polémique : 2 essais cliniques de phase 2 aux conclusions contradictoires, un médicament qui provoque des saignements de cerveau pour un bénéfice thérapeutique discutable (le médicament ne fait que de ralentir marginalement la progression de la maladie), le conseil scientifique de la FDA qui a émis un avis défavorable de manière unanime, des médecins et des hôpitaux qui ont annoncé publiquement qu’ils refuseraient de prescrire… Et les ennuis continuent puisque le Congrès américain a annoncé qu’il souhaite enquêter sur les conditions de l’autorisation et que l’entreprise a communiqué que les ventes ne se passent pas aussi bien que prévues…
Annovis Bio n’a pas été épargnée : après la publication des résultats d’efficacité de phase 2A en mai 2021, l’action a monté jusqu’à 120 dollars avant de tomber vers les 36 dollars fin juillet 2021. La raison évoquée est la publication de résultats soi-disant décevants de l’étude complet lors de la conférence AAIC 2021 (tests cognitifs non statistiquement significatifs).
Il faut savoir que le secteur est par nature risqué et les capitalisations sont souvent trop faibles pour que les investisseurs institutionnels de longue durée puissent intervenir à cause de leurs mandats. Du coup, on y trouve une majorité de petits porteurs qui courent après la rumeur sans chercher à comprendre les fondamentaux scientifiques, et les fonds spéculatifs qui peuvent manipuler à faible coût le cour des actions et l’émotion des petits investisseurs.
Il y a en tout 8,1 millions d’actions Annovis émises dont 40% sont détenues par le management (Dr. Maccechinni a mis 2 millions de dollars de ses propres fonds pour sauver l’entreprise à un moment). Il n’y a en réalité que 4,86 millions d’actions qui sont échangeables. Ce faible flottant est à doubles tranchants : toute hausse sera explosive mais les manipulations par les fonds spéculatifs est d’autant plus facile.
Analyse technique par Theo Campigli (cliquer sur l'image pour ouvrir l'analyse) :
Le titre a été un véritable montagne russe en 2021, notamment grâce au buzz provoqué par l’Aduhelm de Biogen et la conférence annuelle de l’AAIC sur la maladie d’Alzheimer.
Après l’évènement « vendre la nouvelle » du 29 juillet 2021, le titre vivote autours de 35 dollars avec un volume anémique (140 000 actions échangées par jour). C’est pour ainsi dire le calme avant la tempête.
Toute nouvelle positive sur les essais cliniques ou un partenariat pourrait propulser le titre vers les sommets (les 200 dollars sont possibles). Toute nouvelle décevante sur les essais cliniques devraient être vendue au plus vite (le niveau de cash par action et le potentiel plancher est de 6.25 dollars).
Evènements catalyseurs
Annonce de résultats d’essai clinique (marqueurs biologiques et sûreté) sur 40 patients de Parkinson fin septembre 2021/début octobre 2021.
Annonce de résultats complets d’essai clinique sur 40 patients de Parkinson fin novembre 2021/début décembre 2021.
Discussion avec la FDA pour la conception de 3 essais cliniques de phase 3 pour Alzheimer (patients atteints de Down et ceux non-atteints) et Parkinson durant H221.
Attente de la décision de la FDA pour l’Orphan Drug Designation pour l’Alzheimer pour les patients atteints de Down (H221).
Dr. Maria Maccechinni a évoqué le besoin de lever de capitaux pour financer 2 essais cliniques (environs 250 millions de dollars) ; aucun manager n’a vendu ses actions durant l’envolée vers les 120 dollars, cela laisse à penser que la PDG estime la valorisation d’Annovis devrait être plus haut.
CONCLUSION
Le Posiphen pourrait être la Péniciline des maladies neurodégénératives si les recherches et conclusions des différentes études pré-cliniques et cliniques se retrouvent dans les essais cliniques à grande échelle.
Le titre a subi l’attaque des vendeurs à découvert qui a fait chuter la valorisation au niveau d’avant la publication de résultats en mai 2021 et le titre vivote autour des 35 dollars depuis : il s’agit d’une excellente opportunité pour commencer ou de renforcer une position sur le titre.
La nature de ce segment du marché action rend ce titre extrêmement volatile, à réserver aux investisseurs à forte conviction et un horizon d’investissement long.
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En savoir plus sur l'auteur de l'article : Hei-Hang Lui.
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